Comment la testostérone induit une érection. 5 . 2 - Prolactine et dysfonctionnement érectile


Bibliographie

Mots clés : vieillissement, fertilite, androgènes, andropause Auteurs : F. ROSSI Référence : Prog Urol,14, Au-delà de cette limite votre ticket n'est plus valable Romain Gary Au-delà de cette limite votre ticket est toujours valable Georges Debled L'idée générale que les androgènes exercent un effet déterminant sur le comportement sexuel masculin est largement établie.

Quel est le support biologique de cet effet des androgènes? Sur quelles structures anatomiques cet effet s'exerce-t-il? Les androgènes sont-ils responsables d'un effet sur le seul désir sexuel ou sur d'autres composantes physiologiques de la sexualité masculine comme l'érection et l'éjaculation voire l'orgasme? Les données comment comment la testostérone induit une érection testostérone induit une érection de l'expérimentation animale sont-elles extrapolables à l'homme?

S'il y a peu de doutes sur l'implication directe ou indirecte de la testostérone dans les modifications de la période pubertaire, les relations entre la chute de la testostérone liée à l'âge et les modifications de l'activité sexuelle sont beaucoup moins claires. Disons d'emblée que les conclusions que l'on pourraient tirer de quelques études cliniques se heurtent aux difficultés de réalisation d'études épidémiologiques sur la sexualité de l'homme vieillissant, à l'existence de facteurs relationnels et psycho-sociaux qui eux aussi se modifient avec l'âge, et à la définition de l'activité sexuelle qui n'est pas synonyme, en particulier chez l'homme âgé, de pénétration et d'éjaculation.

Chez le rat, la perte des capacités d'intromission et d'éjaculation, pouvant éventuellement conduire à une cessation totale de l'activité copulatoire, est observée après castration [58].

5 . 1 - Androgènes et dysfonctionnement érectile

La castration est également responsable d'une diminution des érections réflexes en réponse à des stimulations du gland et périgénitales, mise en évidence par une latence de réponse érectile augmentée pouvant s'accompagner d'une baisse du nombre d'érections [28].

Les androgènes chez le rat n'influencent donc pas seulement la motivation sexuelle mais aussi la commande par la moëlle épinière des érections provoquées par une stimulation génitale. Chez l'animal, un traitement par la testostérone permet de rétablir le comportement sexuel altéré par la castration [58].

Au sein du SNC chez le rat, la testostérone est convertie en dihydrotestostérone par la 5alpha-réductase et en oestradiol par l'aromatase [25]. Chez le rat, de nombreux travaux ont montré que la testostérone doit être convertie en oestradiol pour exercer ses effets sur le comportement sexuel.

Lejeune, É. Huyghe, S. Résultats : Physiologiquement, la testostérone stimule le désir sexuel. Conclusion : La diminution du désir sexuel fait partie des symptômes rencontrés dans les hypogonadismes de survenue tardive. De nombreux arguments expérimentaux démontrent que la testostérone stimule physiologiquement le désir sexuel chez le mâle.

Le maintien de l'activité sexuelle oestrogéno-dépendante fait intervenir le sous-type a du récepteur aux oestrogènes ERa alors qu'ERb n'est pas impliqué [71]. La dihydrotestostérone, androgène non aromatisable, ne restaure pas les capacités copulatoires après castration alors que l'oestradiol s'est montré efficace dans ce contexte [58].

A l'inverse, la restauration des érections réflexes nécessite l'action de la dihydrotestostérone alors que l'estradiol s'avère inefficace [41].

Appareil génital féminin Le développement sexuel et de la fonction hormonale chez l'homme dépendent d'un circuit à rétrocontrôle complexe impliquant l'hypothalamus, l'hypophyse et les testicules et modulé par le système nerveux central. Le dysfonctionnement sexuel chez l'homme peut être secondaire à un hypogonadismeà un trouble neurovasculaire, à des médicaments ou à d'autres troubles. Physiologie L'hypothalamus produit une gonadotropin-releasing hormone gonadolibérine GnRHqui est libérée de manière pulsatile toutes les 60 à min.

L'hypothèse qui peut être proposée à l'issue de ces travaux est que, chez le rat, la testostérone excerce un effet modulateur sur la commande des fonctions sexuelles mâles au niveau du cerveau par le biais de sa transformation en estradiol et au niveau de la moëlle épinière après conversion en dihydrotestostérone.

Les sites de liaison des androgènes sont exprimés au niveau de structures cérébrales bien identifiées. Des études autoradiographiques ont montré la présence de sites fixant la testostérone dans l'aire préoptique médiane, le noyau du lit de la strie terminale, l'amygdale médiane et corticale [81]. Plusieurs noyaux comment la testostérone induit une érection, tels que les noyaux ventromédial, arqués et prémammillaire ventral, sont particulièrement riches en sites de liaison des androgènes.

La capacité de micro-injections cérébrales de testostérone à moduler le comportement sexuel, et ceci à des doses suffisamment faibles pour ne pas produire d'effets périphériques, a été démontrée chez le rat mâle.

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L'effet optimal a été rapporté lorsque la délivrance de testostérone était effectuée dans l'aire préoptique médiane et l'hypothalamus antérieur [50]. On connaît l'importance des systèmes de transmission aminergiques dopamine, sérotonine, noradrénaline au sein du système nerveux central dans le contrôle des fonctions sexuelles et du comportement sexuel [35].

Hull a montré qu'il existait une corrélation entre la libération de dopamine dans l'aire préoptique médiane pendant la période précopulatoire et la capacité à copuler du rat mâle.

5 - Aspects endocriniens des dysfonctionnements érectiles

Dans cette espèce, la concentration de dopamine dans l'aire préoptique médiane est profondément abaissée après castration [44]. Cette régulation par la testostérone de la quantité de dopamine présente ferait intervenir le monoxyde d'azote NO. En effet, c'est la synthèse de NO dans l'aire préoptique médiane qui permet l'augmentation des taux de dopamine observée dans cette structure cérébrale lors de la copulation [53].

Or, à long terme, mais pas à court terme, la castration provoque une réduction significative du nombre de neurones de l'aire préoptique médiane exprimant la NO synthase NOS [33]. Ainsi, l'action des androgènes sur la libération de dopamine au sein de l'aire préoptique médiane de l'hypothalamus semble faire intervenir le NO par l'intermédiaire d'une probable androgénodépendance de son enzyme de synthèse, la Érection et hormones féminines synthase.

Les androgènes semblent également agir sur le système sérotoninergique 5-HT.

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La castration des rats mâles a pour effet de diminuer la densité des récepteurs 5-HT2A dans le cortex frontal, les tubercules olfactifs et le noyau accumbens [34]. La castration induit également une diminution du nombre de neurones exprimant l'ARNm du transporteur 5-HT au niveau du raphé dorsal ainsi que du nombre de ces transporteurs dans des structures cérébrales supérieures. Le traitement par la testostérone ou l'oestradiol restaure les récepteurs 5-HT2A et les transporteurs 5-HT alors que la dihydrotestostérone s'avère sans effet.

La relation causale entre les changements affectant le système 5-HT et le comportement sexuel n'est pas démontrée.

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Cependant, ces derniers résultats démontrent la capacité de la testostérone, après sa conversion en oestradiol, à modifier la transmission sérotoninergique au sein de régions cérébrales impliquées dans la régulation de la cognition, de l'humeur et des états mentaux, processus psychophysiologiques exerçant une influence sur le comportement sexuel.

La castration altère ceux-ci et la supplémentation androgénique les restaure [7, 8, 36, 94, 96]. Cet effet s'exercerait par le biais d'une androgéno-dépendance de la synthèse et de l'activité du monoxyde d'azote, principal neuromédiateur libéré au sein du tissu érectile en réponse à une stimulation sexuelle et responsable de la relaxation des cellules musculaires lisses caverneuses.

Au sein des structures anatomiques périphériques impliquées dans l'érection innervation végétative, tissu érectilel'enzyme de synthèse du NO à partir de la L-arginine, la NOS, est androgéno-dépendante chez le rat [73, 86]. Il est important de souligner ici que nous ne disposons d'aucune information concernant l'éventuelle androgéno-dépendance de la NOS chez l'homme. Il a été proposé que l'effet périphérique de la testostérone sur les mécanismes locaux de l'érection s'exercerait par l'intermédiaire de sa transformation en DHT [54].

La testostérone exercerait également chez l'animal lapin et rat un effet trophique sur le tissu érectile [79, 94]. L'androgéno-dépendance du tissu érectile chez l'homme n'est pas démontrée. La question demeure posée là encore de savoir si les données fournies par l'expérimentation animale sont extrapolables à l'homme [52].

Une étude récente utilisant l'imagerie fonctionnelle cérébrale en tomographie par émission de positons TEP permettant l'estimation du débit sanguin cérébral a montré que chez des patients hypogonadiques non traités il existait une moindre activation de la région claustro-insulaire droite en réponse à des stimuli sexuels visuels comparés à des sujets sains.

Le niveau d'activation de cette région cérébrale dans ces conditions de laboratoire était partiellement restauré par un traitement hormonal substitutif [76]. Les structures encéphaliques impliquées dans la génèse du désir sexuel seraient en particulier les régions limbiques ou paralimbiques fortement impliquées dans les rapports entre affectivité, motivation et cognition : il s'agit des gyri temporaux inférieurs, des giry orbitofrontaux, des gyri cingulaires antérieurs, du claustrum, de l'hypothalamus et des noyaux caudés [77, 90].

Les rôles respectifs des métabolites de la testostérone sur la sexualité de l'homme ne sont toujours pas clairement établis. Les stéroïdes non métabolisés par la 5a-réductase se révèlent aussi efficaces que la testostérone chez les patients hypogonadiques comment la testostérone induit une érection leur capacité à restaurer le désir sexuel [1].

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Les androgènes non aromatisables semblent moins efficaces que la testostérone mais certaines données relatives à la dihydrotestostérone suggèrent que la conversion de la testostérone en oestrogène n'est pas indispensable à l'obtention de l'effet central de la testostérone chez l'homme [37].

La sexualité est le produit d'une interaction complexe entre des processus cognitifs et psychologiques, et des mécanismes neurophysiologiques et biochimiques Figure 1. Le rôle des hormones dans le comportement sexuel de l'homme vieillissant doit donc être apprécié avec pondération.

A l'inverse du rat, l'oestradiol circulant n'a probablement qu'un rôle limité dans la régulation de la fonction sexuelle chez l'homme normal. Bagatell a ainsi montré que chez des hommes jeunes normaux dont la testostérone endogène était supprimée par un antagoniste de la GnRH, l'addition de testolactone un inhibiteur de l'aromatase ne modifiait ni en bien ni en mal l'efficacité de la testostérone exogène sur la sexualité [9].

Endocrinologie de la reproduction masculine

De la même manière, si l'on ne peut écarter le rôle de la DHT [56], on ne peut que conclure que son action n'est pas indispensable dans la mesure où les hommes traités pour HBP par un comment la testostérone induit une érection de la 5a-réductase ont un taux de dysfonction sexuelle modéré [39] et où ceux présentant un déficit congénital en 5a-réductase développent un comportement sexuel de type masculin après la puberté [45]. Par contre, dès les années O'Carroll [69, 70] montrait que chez l'homme hypogonadique le traitement par testostérone rétablit désir sexuel et érections nocturnes.

Ces effets sont dose-dépendants. L'hypoandrogénie chez l'homme âgé entraîne une diminution des fantasmes et une altération de toutes les phases du rapport sexuel décrites par Masters et Johnson [57]: - l'obtention de l'érection est plus longue et nécessite des stimuli plus importants, - la phase de plateau est allongée et les sécrétions pré-éjaculatoires sont diminuées, - l'orgasme est plus court et l'expulsion de sperme moins puissante et moins importante, - la détumescence est plus rapide et la période réfractaire plus longue.

Cependant peu d'études épidémiologiques renseignent sur la sexualité de l'homme vieillissant. Si la majorité de ces études confirme que la fréquence des troubles de l'érection et de comment la testostérone induit une érection augmente avec l'âge, quelques unes apportent des données plus précises. L'obtention d'une érection rigide n'est pas indispensable à une vie sexuelle jugée comme satisfaisante.

L'étude d'Helgason [43] portant sur hommes entre 50 et 80 ans conclut sur l'importance de la sexualité en terme de qualité de vie de l'homme vieillissant et en particulier sur le rôle anti-stress de l'acte sexuel. Cette corrélation est par ailleurs indépendante des comorbidités classiques en matière de dysfonctions sexuelles diabète, hypertension artérielle, maladies cardio-vasculaires et hypercholestérolémie.

L'interprétation des études cliniques réalisées sur la sexualité de l'homme vieillissant doit donc être prudente, car la sexualité de cet homme n'a pas nécessairement pour référence la sexualité de l'homme jeune. Schiavi [83], comme beaucoup d'auteurs [12, 60], conclut qu'une altération de la libido chez l'homme âgé est le facteur prédictif le plus important de l'existence d'un hypogonadisme.

Cette affirmation doit être tempérée par l'existence d'autres facteurs intervenant chez l'homme vieillissant comme les troubles du sommeil, l'état dépressif ou la fatigabilité. Par ailleurs, certains hommes présentant une dysfonction érectile présentent un désintérêt sexuel secondaire, probablement du fait de facteurs psychologiques.

Rôle de la testostérone

Schiavi montre d'ailleurs [84] que l'administration d'androgènes à des hommes eugonadiques présentant une dysfonction érectile augmente leur activité sexuelle fréquence, nombre d'éjaculations sans modifier leur fonction érectile. Faut-il restreindre le dosage de testostérone aux patients présentant une chute de la libido?

Dans le cadre du bilan de dysfonction érectile, il recommande donc le dosage de testostérone chez les patients de moins de 50 ans présentant une baisse de la libido ou des signes évocateurs de déficit androgénique et un dosage systématique après 50 ans. L'androgénothérapie substitutive restaure le désir sexuel chez les patients hypogonadiques [27, 55, 88].

Dans une étude contrôlée versus placebo, Steidle [89] montre que l'importance de l'activité sexuelle, de la motivation sexuelle et du désir est proportionnelle à la dose de testostérone prescrite. Lors de la supplémentation androgénique des patients hypogonadiques, il existe une relation linéaire entre testostérone plasmatique et activité sexuelle.

Lorsque la testostéronémie plasmatique est restaurée à des valeurs normales, l'activité sexuelle atteint un plateau. Par ailleurs chez les hommes vieillissants, un lien a été recherché par une analyse en régression linéaire entre la testostéronémie totale et les comportements et réactions sexuelles.

La relation entre sexualité masculine et testostérone circulante n'est probablement pas linéaire mais procède d'un modèle à seuil [16].

Au dessous d'une certaine valeur sans doute très basse, le déficit en testostérone est responsable d'une altération des comportements et réactions sexuelles. Au dessus de cette valeur seuil, les comportements comment la testostérone comment la testostérone induit une érection une érection réactions sexuelles ne semblent plus proportionnels à la testostéronémie.

Alors que cette valeur critique montre une nette variation interindividuelle, le niveau à partir duquel le comportement sexuel androgéno-dépendant décline est individuellement reproductible [38].

Ceci pourrait refléter l'influence de facteurs génétiques et expliquer des résultats parfois contradictoires de certaines études. Dans une relation inverse, le comportement sexuel peut influencer le taux de testostérone. Une publication de [2] rapporte qu'un homme travaillant sur une île voyait sa barbe pousser plus vite le jour où il regagnait le continent et sa compagne.

Ses taux élevés d'androgènes auraient été induits par l'anticipation de l'activité sexuelle.

L’hormone de la masculinité

L'élévation de la testostérone et de la DHT a été constatée après masturbation chez l'homme jeune [15, 61, 74] et après stimulation sexuelle visuelle [23, 91]. Compte tenu de l'action de la testostérone sur le désir sexuel, un traitement androgénique substitutif chez un sujet présentant une paraphilie masquée par l'hypogonadisme peut faire réapparaître les comportements sexuels pathologiques. Il convient donc d'être vigilant chez des sujets ayant eu des comportements sexuels anormaux voire délictueux antérieurement [63].

En effet, aucune corrélation probante entre le taux de testostérone et la fonction érectile n'a pu être établie [59]. L'insuffisance érectile consécutive à la castration est fréquente, mais certains patients ont rapporté avoir eu des rapports sexuels avec pénétration dans les vingt ans qui ont suivi l'intervention [42].

Une explication possible réside dans la capacité de la faible production surrénalienne d'androgènes à préserver la fonction érectile. Par ailleurs, tous les patients hypogonadiques ne retrouvent pas une fonction érectile normale après une androgénothérapie substitutive [62]. Plusieurs études ont décrit l'amélioration des capacités sexuelles érections spontanées, tumescence pénienne nocturne, pensées érotiques et fréquence de masturbation ou de rapport sexuel des patients hypogonadiques traités par la testostérone [18].

Il faut souligner que chez ces patients l'androgénothérapie n'exerce aucun effet significatif sur les érections induites par la visualisation de films sexuellement stimulants alors que les érections associées aux phases de sommeil paradoxal sont rétablies [20, 26].

Diminution du désir sexuel et déficit en testostérone chez l’homme

Dans une étude contrôlée, Carani [22] a montré que les érections nocturnes et matinales étaient fortement altérées chez les hommes hypogonadiques alors que les érections psychogènes ou relationnelles n'étaient que partiellement androgéno-dépendantes. La testostérone a donc un rôle prépondérant sur la fréquence et la rigidité des érections nocturnes et matinales [29, 67, 95]. Pour de Lignières [31] le symptôme le plus spécifique de l'hypogonadisme chez l'homme âgé est la disparition ou la raréfaction des érections nocturnes et matinales indépendantes des tentatives d'activité sexuelle.

La probabilité de découvrir un déficit androgénique chez un homme qui présente quotidiennement des érections nocturnes ou matinales indépendantes des stimulations sexuelles est très faible, même si cet homme se plaint de dysfonction érectile avec une comment la testostérone induit une érection.

Chez un homme dont les érections nocturnes sont perçues moins d'une fois par semaine, la recherche d'un déficit androgénique biologique semble justifiée [27, 30]. Par contre les érections psychogènes et relationnelles ne sont que peu androgéno-dépendantes. L'hypothèse qui expliquerait cette différence taille moyenne du pénis comment mesurer celle de l'androgéno-dépendance de la commande nerveuse des érections nocturnes et de l'androgéno-indépendance de la commande des érections psychogènes et relationnelles [64].

Ce travail fait postuler l'existence d'un site d'action pénien pour la testostérone. En pratique clinique courante, insuffisance érectile et hypogonadisme ne coexistent que chez peu de patients.

Schiavi n'a pas observé de corrélation entre les érections nocturnes, androgéno-dépendantes, et la dysérection du sujet âgé, ce qui suggère une origine en grande partie non hormonale [85]. Bien que globalement la corrélation entre insuffisance érectile et une testostéronémie basse soit faible, il existe un certain bénéfice de l'androgénothérapie substitutive comment la testostérone induit une érection la fonction érectile.

Certains auteurs recommandent donc un dosage de testostérone chez les hommes de plus de 50 ans consultant pour dysérection [19]. Seize études contrôlées ont été sélectionnées à partir d'une revue de la littérature ayant retrouvé 73 publications sur le sujet entre et [46]. L'érection et le traitement d'une dysfonction érectile peuvent influencer le taux de testostérone : le taux s'élève durant la phase de tumescence et de rigidité et redescend au taux basal lors de la détumescence [10, 11].

Jannini suggère que l'inactivité sexuelle serait par elle même à l'origine d'une hypotestostéronémie. Il présente une étude [47] réalisée chez 83 hommes impuissants, chez qui il dose la testostérone avant et après la prise en charge de la dysérection par un traitement non hormonal. Les hommes qui retrouvent une fonction sexuelle normale voient leur comment la testostérone induit une érection taux de testostérone augmenter jusqu'à des valeurs normales contrairement aux hommes qui sont non répondeurs au traitement de leur dysérection.

Une hypothèse, évoquée par Carosa [24], postule que les perturbations psychologiques affectant les hommes impuissants altèreraient la fonction hypothalamique et par ce biais la sécrétion de LH puis de testostérone. L'inhibition de cette enzyme par le sildénafil, le vardénafil et le tadalafil a bouleversé la prise en charge thérapeutique de l'insuffisance érectile [72].

Les stéroïdes sexuels comment la testostérone induit une érection des voies de signalisation intracellulaires faisant intervenir des mécanismes immédiats non-génomiques impliquant les nucléotides cycliques. Il a été montré en particulier chez le rat que l'administration aiguë de testostérone conseils aux femmes sur lérection des hommes influencer la fonction érectile par un mécanisme indépendant du monoxyde d'azote mais impliquant néanmoins la voie du GMPc [78].

Comment la testostérone induit une érection un modèle déjà cité de castration chirurgicale ou chimique chez le lapin responsable d'un remodelage important au niveau du pénis [94], l'insuffisance érectile s'est avérée résistante à l'inhibition pharmacologique de la PDE5. Pour évaluer l'effet des androgènes sur l'expression et l'activité de la PDE5, des cellules musculaires lisses issues de corps caverneux humains ont été cultivées en absence et en présence de testostérone.

L'expression protéique de la PDE5, ainsi que son activité enzymatique, sont restées constantes dans des cellules exposées au véhicule pendant 3 jours. En revanche, l'administration de nM de testostérone a engendré une augmentation de l'expression de PDE5 pendant les premières 24h, suivie d'une diminution continue de cette expression jusqu'à 72h.

L'effet de ces traitements sur l'activité enzymatique de la PDE5 reflétait exactement l'effet observé sur leur expression protéique.

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Ces résultats suggèrent que la testostérone pourrait exercer un contrôle négatif sur l'expression de la PDE5 dans les cellules musculaires lisses du corps caverneux, améliorant ainsi potentiellement leur réponse à des stimuli provoquant une augmentation de GMPc.

Ce mécanisme permettrait également d'expliquer pourquoi les inhibiteurs de PDE5 sont comment la testostérone induit une érection effet chez des animaux castrés puisque les niveaux d'expression de PDE5 pourraient être plus élevés que ceux des animaux normaux [93]. A l'inverse, une autre étude récente a démontré que les androgènes régulaient positivement l'expression de mécanisme dérection et déjaculation PDE5 dans le tissu érectile de lapin.

De plus, dans des fragments de corps caverneux de transsexuels homme-femme, ayant été traités par des oestrogènes et de l'acétate de cyprotérone, donc castrés chimiquement, l'expression de l'ARNm de la PDE5 était diminué comparativement à des sujets eugonadiques. L'expression de la PDE5 pourrait donc être également régulée par les androgènes chez l'homme [66].

Aversa [4] conclut à partir de données du doppler couleur que la testostérone prescrite chez les non répondeurs au sildenafil augmente significativement l'afflux sanguin aux corps caverneux. Ainsi le support scientifique à un traitement combinant inhibiteur de PDE5 et testostérone chez des patients hypogonadiques fait aujourd'hui débat à la lumière des rares travaux expérimentaux réalisés dans ce domaine.

Plusieurs études cliniques se sont intéressées à l'effet d'un traitement androgénique chez les hommes non répondeurs aux inhibiteurs de PDE5. Shabsigh [87] a ainsi réalisé une étude contrôlée chez 75 hommes hypogonadiques traités par sildénafil. Les hommes recevant un traitement androgénique en plus du sildénafil ont une amélioration plus importante de la fonction érectile en comparaison de ceux recevant du placebo.

Une étude réalisée chez les diabétiques non insulino-dépendants souffrant d'insuffisance érectile [49] a montré que les non répondeurs au sildénafil ont une testostérone de base et une libido diminuées par rapport au groupe des répondeurs.

Ces études fournissent les données préliminaires nécessaires pour considérer que le dosage de testostérone est utile chez les patients non répondeurs aux inhibiteurs de PDE5.